Parkinson, Krebs und Typ-2-Diabetes haben ein Schlüsselelement, das die Krankheit antreibt

Parkinson, Krebs und Typ-2-Diabetes haben ein Schlüsselelement, das die Krankheit antreibt

Das Parkin-Protein (grünes Signal) befindet sich zum Zeitpunkt 0 in einem anderen Teil der Zelle als die Mitochondrien (rotes Signal) (linkes Bild), lokalisiert sich jedoch nach 60 Minuten gemeinsam mit den Mitochondrien (rechtes Bild). Bildnachweis: Salk Institute

Wenn die Zellen gestresst sind, werden chemische Alarme ausgelöst, die eine Reihe von Aktivitäten in Gang setzen, die die wichtigsten Akteure der Zelle schützen. Während des Ansturms beeilt sich ein Protein namens Parkin, um die Mitochondrien zu schützen, die Kraftwerke, die Energie für die Zelle erzeugen. Jetzt haben Salk-Forscher eine direkte Verbindung zwischen einem Master-Sensor für Zellstress und Parkin selbst entdeckt. Der gleiche Weg ist auch mit Typ-2-Diabetes und Krebs verbunden, was einen neuen Weg für die Behandlung aller drei Krankheiten eröffnen könnte.

“Unsere Ergebnisse stellen den frühesten Schritt in Parkins Alarmreaktion dar, den jemals jemand bei weitem gefunden hat. Alle anderen bekannten biochemischen Ereignisse ereignen sich nach einer Stunde. Wir haben jetzt etwas gefunden, das innerhalb von fünf Minuten passiert”, sagt Professor Reuben Shaw, Direktor des vom NCI benannten Salk Cancer Center und leitender Autor der neuen Arbeit, detailliert in Fortschritte in der Wissenschaft am 7. April 2021. “Die Entschlüsselung dieses wichtigen Schrittes in der Art und Weise, wie Zellen defekte Mitochondrien entsorgen, hat Auswirkungen auf eine Reihe von Krankheiten.”

Parkins Aufgabe ist es, Mitochondrien, die durch zellulären Stress geschädigt wurden, zu beseitigen, damit neue ihren Platz einnehmen können, ein Prozess, der als Mitophagie bezeichnet wird. Parkin ist jedoch bei der familiären Parkinson-Krankheit mutiert, wodurch das Protein nicht in der Lage ist, beschädigte Mitochondrien zu beseitigen. Während Wissenschaftler seit einiger Zeit wissen, dass Parkin mitochondrialen Stress irgendwie wahrnimmt und den Prozess der Mitophagie einleitet, verstand niemand genau, wie Parkin zuerst Probleme mit den Mitochondrien wahrnahm – Parkin wusste irgendwie, dass er nach mitochondrialen Schäden in die Mitochondrien wandern konnte, aber es gab keine bekanntes Signal an Parkin bis nach seiner Ankunft dort.

Shaws Labor, das für seine Arbeit in den Bereichen Stoffwechsel und Krebs bekannt ist, hat jahrelang intensiv untersucht, wie die Zelle einen allgemeineren Prozess der Zellreinigung und des Zellrecyclings reguliert, der als Autophagie bezeichnet wird. Vor etwa zehn Jahren entdeckten sie, dass ein Enzym namens AMPK, das sehr empfindlich auf zellulären Stress verschiedenster Art, einschließlich mitochondrialer Schäden, reagiert, die Autophagie durch Aktivierung eines Enzyms namens ULK1 kontrolliert.

Nach dieser Entdeckung begannen Shaw und die Doktorandin Portia Lombardo, nach autophagiebezogenen Proteinen zu suchen, die direkt von ULK1 aktiviert wurden. Sie untersuchten ungefähr 50 verschiedene Proteine ​​und erwarteten, dass ungefähr 10 Prozent passen würden. Sie waren schockiert, als Parkin ganz oben auf der Liste stand. Biochemische Pfade sind normalerweise sehr verworren und umfassen bis zu 50 Teilnehmer, von denen jeder den nächsten aktiviert. Die Feststellung, dass ein so wichtiger Prozess wie die Mitophagie nur von drei Teilnehmern initiiert wird – zuerst AMPK, dann ULK1, dann Parkin – war so überraschend, dass Shaw es kaum glauben konnte.

Um zu bestätigen, dass die Ergebnisse korrekt waren, verwendete das Team Massenspektrometrie, um genau zu zeigen, wo ULK1 eine Phosphatgruppe an Parkin anbrachte. Sie fanden heraus, dass es in einer neuen Region landete, die andere Forscher kürzlich als kritisch für die Parkin-Aktivierung befunden hatten, aber nicht wussten, warum. Ein Postdoktorand in Shaws Labor, Chien-Min Hung, führte dann präzise biochemische Studien durch, um jeden Aspekt der Zeitachse zu beweisen, und beschrieb, welche Proteine ​​was und wo taten. Shaws Forschung beginnt nun, diesen wichtigen ersten Schritt bei der Parkin-Aktivierung zu erklären, von dem Shaw vermutet, dass er als “Heads-up” -Signal von AMPK entlang der Befehlskette über ULK1 nach Parkin dienen kann, um nach einer ersten Welle des Eingangs die Mitochondrien zu untersuchen Schäden verursachen und gegebenenfalls die Zerstörung der Mitochondrien auslösen, die zu stark geschädigt sind, um ihre Funktion wiederzuerlangen.

Die Ergebnisse haben weitreichende Auswirkungen. AMPK, der zentrale Sensor des Zellstoffwechsels, wird selbst durch ein Tumorsuppressorprotein namens LKB1 aktiviert, das an einer Reihe von Krebsarten beteiligt ist, wie von Shaw in früheren Arbeiten festgestellt, und durch ein Typ-2-Diabetes-Medikament namens Metformin aktiviert. Inzwischen zeigen zahlreiche Studien, dass Diabetes-Patienten, die Metformin einnehmen, ein geringeres Risiko für Krebs und alternde Komorbiditäten aufweisen. Tatsächlich wird Metformin derzeit als eines der ersten “Anti-Aging” -Therapeutika in klinischen Studien eingesetzt.

“Die große Erkenntnis für mich ist, dass der Stoffwechsel und Veränderungen in der Gesundheit Ihrer Mitochondrien bei Krebs, bei Diabetes und bei neurodegenerativen Erkrankungen von entscheidender Bedeutung sind”, sagt Shaw, der den William R. Brody Chair innehat . “Unser Befund besagt, dass ein Diabetes-Medikament, das AMPK aktiviert, von dem wir zuvor gezeigt haben, dass es Krebs unterdrücken kann, auch bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen zur Wiederherstellung der Funktion beitragen kann. Dies liegt daran, dass die allgemeinen Mechanismen, die die Gesundheit der Zellen in unserem Körper unterstützen, viel stärker integriert sind als sich irgendjemand jemals hätte vorstellen können. ”


Weiter erforschen

Parkinson-Krankheit: Wenn molekulare Wächter geschützt werden müssen


Mehr Informationen:
DOI: 10.1126 / sciadv.abg4544 Chien-Min Hung et al. AMPK / ULK1-vermittelte Phosphorylierung der Parkin ACT-Domäne vermittelt einen frühen Schritt in der Mitophagie, Fortschritte in der Wissenschaft (2021). DOI: 10.1126 / sciadv.abg4544

Journalinformationen:
Fortschritte in der Wissenschaft

Bereitgestellt vom Salk Institute

Zitat: Parkinson, Krebs, Typ-2-Diabetes teilen ein Schlüsselelement, das die Krankheit antreibt (2021, 7. April). Abgerufen am 8. April 2021 von https://medicalxpress.com/news/2021-04-parkinson-cancer-diabetes-key-element. html

Dieses Dokument unterliegt dem Urheberrecht. Abgesehen von fairen Geschäften zum Zwecke des privaten Studiums oder der Forschung darf kein Teil ohne schriftliche Genehmigung reproduziert werden. Der Inhalt wird nur zu Informationszwecken bereitgestellt.

Weiter erforschen

Parkinson-Krankheit: Wenn molekulare Wächter geschützt werden müssen

This website uses cookies to improve your experience. We'll assume you're ok with this, but you can opt-out if you wish. Accept Read More

Privacy & Cookies Policy