Eine Autismus-Genstudie hat weitreichende Auswirkungen auf das Wachstumssignalnetzwerk des Gehirns

Eine Autismus-Genstudie hat weitreichende Auswirkungen auf das Wachstumssignalnetzwerk des Gehirns

Der Neurowissenschaftler Damon Page, PhD, hat einen neuen Mechanismus identifiziert, der dem Unterholz des Gehirns zugrunde liegt, das bei Personen mit Dyrk1a-Mutationen im Zusammenhang mit Autismus beobachtet wird. Die Doktorandin Jenna Levy ist die Erstautorin der Studie. Bildnachweis: Scripps Research

Eine Schädigung des autismusassoziierten Gens Dyrk1a löst eine Kaskade von Problemen bei der Entwicklung des Gehirns von Mäusen aus, die zu abnormalen Wachstumsfaktorsignalen, Unterholz von Neuronen, einer unterdurchschnittlichen Gehirngröße und schließlich zu autismusähnlichen Verhaltensweisen führen. A. Neue Studie von Scripps Research, Florida, findet.

Die Studie des Neurowissenschaftlers Damon Page, Ph.D., beschreibt einen neuen Mechanismus, der dem Unterholz des Gehirns zugrunde liegt, das bei Personen mit Dyrk1a-Mutationen beobachtet wird. Das Team von Page nutzte diese Erkenntnisse, um den betroffenen Weg mit einem vorhandenen Medikament, einem Wachstumshormon, zu bestimmen. Es stellte das normale Gehirnwachstum in den mutierten Dyrk1a-Mäusen wieder her, sagt Page.

“Derzeit gibt es einfach keine gezielten Behandlungen für Personen mit Autismus-Spektrum-Störungen, die durch DYRK1A-Mutationen verursacht werden”, sagt Page. “Dies ist ein erster Schritt bei der Bewertung einer möglichen Behandlung, die in der Klinik angewendet werden könnte.”

Ihre Studie erscheint am Donnerstag in der Zeitschrift Biologische Psychiatrie.

Um die Auswirkungen fehlender Dyrk1a-Gene zu verfolgen, konstruierte Jenna Levy, die Erstautorin des Papiers und Doktorandin in Pages Labor, Mäuse so, dass sie ein oder zwei kaputte Kopien von Dyrk1a in ihrem sich entwickelnden Gehirngewebe haben. Sie fand heraus, dass sich das Gehirn beider Mäusesätze abnormal entwickelte und eine verringerte Gehirngröße und Anzahl von Neuronen sowie eine verringerte Anzahl anderer Gehirnzellen aufwies.

Downstream-Effekte

Die Wissenschaftler führten auch “unvoreingenommene” proteomische Studien durch, um festzustellen, ob die mutierten Mäuse ungewöhnlich hohe oder niedrige Spiegel anderer unbekannter Proteine ​​aufwiesen, die die Gehirnentwicklung beeinflussen könnten. Unter Verwendung einer als “hochauflösende Tandem-Massenspektrometrie gekoppelte an Flüssigchromatographie” bezeichneten Technik stellten sie fest, dass die mutierten Dyrk1a-Mäuse reduzierte Spiegel von 56 zellulären Proteinen und erhöhte Spiegel von 33 aufwiesen. Viele davon waren bekannte Autismus-Risiko-Gene, von denen einige beteiligt waren Senden von Wachstumssignalen, sagt Levy.

“Die spezifischen Signalkaskaden, die wir in Dyrk1a-Mutanten verändert gefunden haben, sind an mehreren kausalen Mechanismen des Autismus beteiligt”, sagt Levy.

Eine rechnergestützte biologische Technik namens Ingenuity Pathway Analysis half ihnen, veränderte Proteine ​​zu finden. Es gab Veränderungen bei denjenigen, die an der Signalübertragung von Nerven, der Bildung von Synapsen und dem Wachstum von Axonen beteiligt waren, den langen, isolierten Verlängerungen, die den Neuronen ihre unterschiedliche Form verleihen. Auch wurden mehrere Formen des Proteins Tau in den Dyrk1a-Mäusen abgereichert.

“Diese Daten implizieren Signalkaskaden, von denen bisher nicht bekannt war, dass sie durch Dyrk1a-Mutationen verändert werden”, sagt Page.

Viele Autismusgene

Laut Page wurden mindestens 200 verschiedene Gene mit hohem Konfidenzrisiko für Autismus-Spektrum-Störungen identifiziert, über ihre Rollen und Beziehungen ist jedoch wenig bekannt, was die Diagnose und die Entwicklung der Behandlung erschwert.

Eine Autismus-Genstudie hat weitreichende Auswirkungen auf das Wachstumssignalnetzwerk des Gehirns

Ein Blick nebeneinander auf das Gehirn einer normalen neugeborenen Maus und eines, dem das Risikogen für Autismus und geistige Behinderung Dyrk1a fehlt. Mäuse ohne das Gen zeigen eine tiefgreifende Mikrozephalie sowie ein Unterholz von Pyramidenneuronen in der Großhirnrinde. Bildnachweis: Mit freundlicher Genehmigung des Page-Labors von Scripps Research

Page schätzt, dass weniger als 1 Prozent der Menschen, bei denen eine Autismus-Spektrum-Störung diagnostiziert wurde, Dyrk1a-Mutationen tragen. Die Hälfte davon zeigt autistische Verhaltensmerkmale und etwa 70 Prozent sind kleinwüchsig. Aber viel mehr Menschen mit Autismusdiagnosen zeigen eine Mikrozephalie oder einen überdurchschnittlichen Kopfumfang von etwa 1 zu 20, sagt er.

“Wichtig für die Behandlung ist, dass diese Studie darauf hinweist, dass es möglicherweise einen Konvergenzpunkt für mehrere Autismusursachen gibt”, sagt Page. “Abnormale Aktivitäten dieses Weges scheinen auf verschiedene genetische Ursachen von Autismus verteilt zu sein, was auf die Möglichkeit eines gemeinsamen molekularen Ziels für Therapeutika hinweist.”

Zuvor hat das Labor von Page festgestellt, dass autismusbedingte Mutationen zu einem Gen namens Pten einen gegenteiligen Effekt, ein Überwachsen des Gehirns oder eine Makrozephalie verursachen können.

“Was wir vorher nicht wussten, ist, dass die Signalstörungen, die Mikrozephalie, Gehirnunterwuchs, verursachen, die Kehrseite der Medaille der Signalstörungen zu sein scheinen, die Makrozephalie und Gehirnwachstum verursachen”, sagt Page.

Aus diesem Grund stellten sie die Hypothese auf, dass die Wiederherstellung des Wachstumssignals auf hohem Niveau unter Verwendung eines bekannten Wachstumshormons das Unterholz des Gehirns retten könnte.

“Wir dachten, dass die Behandlung mit Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor 1, IGF-1, die Aktivität der nachgeschalteten Signalkaskade erhöhen sollte, was zu einem erhöhten Wachstum führen sollte”, sagt Levy. Nachdem sie Dyrk1a-Mäuse von der Geburt bis zum 7. Tag behandelt hatte, stellte sie fest, dass dies der Fall war. Die beobachtete Mikrozephalie verbesserte sich und unter dem Mikroskop zeigte das Gehirngewebe ein normalisiertes Neuronenwachstum.

Auf dem Weg zu gezielten Behandlungen

Basierend auf diesen Ergebnissen sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, ob eine Behandlung mit Wachstumshormonen einer Minderheit von Kindern mit Autismus, Kindern mit Dyrk1a-Mutationen oder verwandten nachgeschalteten Mutationen und Manifestationen, einschließlich Mikrozephalie, zugute kommen kann, so Page.

Viele Fragen bleiben offen. Ob die IGF-1-Behandlung bei neugeborenen Dyrk1a-Mäusen auch das autismusähnliche Verhalten bei Mäusen verbessern könnte, wird derzeit noch untersucht, fügt Levy hinzu. Es ist auch noch unklar, ob es während der Entwicklung des Gehirns der Maus ein kritisches Behandlungsfenster gibt und wenn ja, wie groß dieses Fenster sein kann.

Beim Menschen beginnen sich in der dritten Schwangerschaftswoche neurale Vorläuferzellen zu bilden. In der siebten Woche beginnt die eigentliche Neuronenproduktion. Es ist ein kurzes Fenster – die Milliardenproduktion von Neuronen ist meistens in der 20. Schwangerschaftswoche abgeschlossen. Während Neuronen gebildet werden, wandert jedes zu seinem endgültigen Ziel im sich bildenden Gehirn. Dort beginnt es, Verbindungen zu anderen Neuronen herzustellen, sich zu verlängern und zu verzweigen und das sich entwickelnde Gehirn buchstäblich zu verdrahten. Die schnelle Entwicklung des Gehirns setzt sich mit Erfahrung und Wachstum nach der Geburt fort.

Autismus ist eine Konstellation von Störungen mit mehreren Ursachen, was bedeutet, dass gezielte, individuelle Behandlungen erforderlich sind, um Menschen zu helfen, die sie suchen, sagt Page. Die Prävalenz von Autismusdiagnosen hat seit den 1990er Jahren stark zugenommen. Untersuchungen der US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten gehen nun davon aus, dass 1 von 59 Kindern an einer Autismus-Spektrum-Störung leidet. Die Mutationen zu Dyrk1a, die Autismus verursachen, scheinen sporadisch zu sein, was bedeutet, dass sie normalerweise nicht vererbt werden, sondern eher zufällig erscheinen, sagt Page.

Page betont, dass die Studie vorläufig ist und keine Gründe für die Off-Label-Verwendung von IGF-1 als mögliche Behandlung von Autismus darstellt. Er wird oft von Familien gefragt, was sie für ihre mit Autismus diagnostizierten Kinder tun können. Er schlägt vor, als ersten Schritt den Arzt um einen Gentest zu bitten.

“Es hilft beim Verständnis der Vorgänge, ermöglicht es ihnen, Kontakte zu knüpfen und Unterstützung zu finden und sich darüber im Klaren zu sein, ob klinische Studien beginnen”, sagt Page. “Für betroffene Familien ist es zu früh, zu ihrem Kinderarzt zu gehen und zu sagen: ‘Gib meinem Kind das.’ Dies ist ein erster Schritt bei der Bewertung, ob eine mögliche Behandlung in der Klinik angewendet werden könnte. ”


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Mehr Informationen:
Jenna A. Levy et al., Dyrk1a-Mutationen verursachen Unterholz von kortikalen Pyramiden-Neuronen über dysregulierte Wachstumsfaktorsignale, Biologische Psychiatrie (2021). DOI: 10.1016 / j.biopsych.2021.01.012

Journalinformationen:
Biologische Psychiatrie

Bereitgestellt vom Scripps Research Institute

Zitat: Eine Autismus-Genstudie hat weitreichende Auswirkungen auf das Wachstumssignalnetzwerk des Gehirns (2021, 8. April), das am 9. April 2021 von https://medicalxpress.com/news/2021-04-autism-gene-widespread-impact-brain.html abgerufen wurde

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Ein Blick nebeneinander auf das Gehirn einer normalen neugeborenen Maus und eines, dem das Risikogen für Autismus und geistige Behinderung Dyrk1a fehlt. Mäuse ohne das Gen zeigen eine tiefgreifende Mikrozephalie sowie ein Unterholz von Pyramidenneuronen in der Großhirnrinde. Bildnachweis: Mit freundlicher Genehmigung des Page-Labors von Scripps Research

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